Esta película trata sobre Mewtwo, sobre sus orígenes y sobre cómo llegó a odiar a los humanos y, especialmente, a Mew.

La película empieza cuando, en un laboratorio de isla Canela, unos prestigiosos científicos, expertos en genética Pokémon, crean a partir de la espina dorsal de un Mew, un Mewtwo (que, según ellos, es la versión mejorada de Mew, con mejores poderes psíquicos). Cuando el experimento (Mewtwo) es por fin creado, éste se plantea que no puede ser que lo hayan creado, que su poder no lo pueden haber creado unos "simples humanos" y destruye por completo el laboratorio. Una vez destruido, aparece Giovanni (líder del Team Rocket) y le ofrece ayuda, para poder controlar sus poderes psíquicos y no destruir el mundo. Mewtwo acepta, y permite que le pongan una especie de armadura. Pero lo que no sabía, es que Giovanni lo utilizaba como Pokémon estrella en su Gimnasio, y derrotaba a todos los entrenadores que se enfrentaban a él (entre ellos Gary Oak). Pero Mewtwo descubre el engaño y huye del laboratorio.

Entonces, Ash Ketchum, Brock y Misty, que siguen su viaje, reciben una extraña citación de aquel que se hace llamar El mejor entrenador Pokémon del mundo y ellos, junto con otros formidables entrenadores, llega a una especie de base en medio del mar y descubren que aquel que celebró el torneo es Mewtwo.

Mewtwo planea hacer clones de sus Pokémon, para que le ayuden a conquistar el mundo. Pero entonces, aparece Mew y empiezan a luchar de forma brutal. Y es entonces, cuando Ash, intentando parar la batalla, se pone en medio de los dos legendarios, recibiendo el impacto de los rayos y convirtiéndose en piedra. Ante este acto de valentía, Mewtwo reconoce el "poder" de los humanos y, con la ayuda de todos los Pokémon devuelven a Ash a la vida. Y entonces, Mew, Mewtwo y todos los clones marchan a un sitio donde puedan vivir en paz.